La primera basílica dedicada a la Vírgen de Guadalupe fue edificada por el arquitecto Pedro de Arrieta, comenzando su construcción en marzo de 1695 El día 1 de mayo de 1709 abrió sus puertas, con un solemne novenario. En 1749 recibió el título de colegiata. Su portada es exenta y simula un biombo, las cuatro torres octagonales de sus esquinas (coronadas con talavera amarilla con cenefa azul, lo mismo que la cúpula del crucero) tienen un significado asociado a la Nueva Jerusalén, la Jerusalén de oro, mencionada en el Apocalipsis (Ap 21, 18).
Principiando el siglo XIX, debido a la construcción del convento de Capuchinas, la Colegiata sufría de graves daños en paredes y bóvedas, por lo cual fue necesario restaurar los daños y con este motivo redecorar el santuario en estilo neoclásico, desapareciendo el barroco. En el santuario, la reforma comenzó hacia el año de 1804, concluyendo hasta 1836. Entre 1810 y 1822 la obra se suspendió debido a la guerra de independencia. El diseño fue hecho por Agustín Paz y ejecutado por el arquitecto neoclasicista Manuel Tolsá.
Entre los años 1887 y 1895, con motivo de la Solemne Coronación Pontificia, el edificio sufrió una gran reforma de conservación, pues la estructura estaba dañada debido al paso del tiempo. Entre las reformas se contempló el desplazamiento de la sillería del coro de canónigos y la colocación del retablo de mármol de Carrara, acompañado de un baldaquino de columnas de granito escocés con esculturas de arcángeles de bronce. Se hizo una ampliación del edificio por la parte norte, readecuando las áreas del cabildo y la sacristía. En los muros fueron colocadas pinturas monumentales representando algún acontecimiento guadalupano, de las cuales cuatro son de grandes dimensiones. Concluida la obra, fue coronada solemnemente la Virgen de Guadalupe en 1895 por el arzobispo Próspero María Alarcón y Sánchez de la Barquera.
En 1904 la colegiata es elevada al rango de basílica. En tiempos de la guerra cristera una bomba estalló en el altar mayor, habiendo llegado oculta dentro de un arreglo floral. Alrededor de las 10:30 de la mañana estalló causando daños a las escalinatas del altar y algunos daños más en los vitrales. Al ayate original no le pasó nada, solamente a un crucifijo, el cual se dobló y del que se dice que evitó que le pasara algo a la imagen de la Virgen, propiciando después que el altar fuera arreglado colocando la imagen un metro más alto. Debido a este suceso, la imagen fue remplazada por una copia fiel y resguardada en la casa de unas personas devotas, y devuelta a su altar hasta 1929.
En ese mismo año al cabildo se le informó que la basílica sufría grandes daños en las bóvedas, y cercanas las fiestas del cuarto centenario de las apariciones de Santa María de Guadalupe a Juan Diego, el templo sufrió una última reforma de ampliación de la nave principal, trasladando el retablo de mármol y el baldaquino hacía atrás, lo que acrecentaría la zona de la feligresía.
La bóveda de la cúpula fue revestida en mosaico veneciano, obra de Bartolomé Galotti, quien diseñó también las pechinas de la cúpula central y las pechinas de las cuatro bóvedas vaídas, en cada una de las cuales, en el mismo material, colocó un profeta del Antiguo Testamento.
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Para mediados del siglo XX, el edificio sufría de gran deterioro estructural y hundimiento desproporcionado, a lo que se sumaba el espacio ya insuficiente para albergar las grandes peregrinaciones que acudían a la basílica. Esto obligó a su cierre y la construcción de un templo más grande. Ya terminada gran parte de la obra, el 12 de octubre de 1976 se trasladó el ayate a su nueva sede y se cerró la que fuera casa de Santa María de Guadalupe por 267 años.
