Se desconoce la fecha de su nacimiento; murió después de 385 ó 386. Pertenece al grupo conocido como los "Padres de Capadocia", un título que revela a la vez su lugar de nacimiento en Asia Menor y sus características intelectuales. Gregorio nació de una familia profundamente religiosa, no muy rica en bienes materiales, a cuyas circunstancias, probablemente le debió la piadosa educación de su juventud. Su madre Emelia era hija de un mártir; dos de sus hermanos, Basilio de Cesarea y San Pedro de Sebaste, llegaron a ser obispos, como él; su hermana mayor, Macrina, fue un modelo de piedad y es honrada como santa. Otro hermano, Naucracio, un abogado, se inclinaba a la vida de ascetismo, pero murió demasiado joven para ejecutar sus deseos. Una carta de Gregorio a su hermano menor, Pedro, muestra los sentimientos de profunda gratitud que ambos sentían por su hermano mayor, Basilio, a quien Gregorio llama "nuestro padre y nuestro maestro".
Probablemente, por lo tanto, la diferencia en años entre ellos fue tal que le permitió a Basilio supervisar la educación de sus hermanos menores. La formación de Basilio fue un antídoto a las lecciones de las escuelas paganas, en donde, como sabemos por una carta de San Gregorio Nacianceno, Gregorio de Nisa pasó algún tiempo, muy probablemente en su primera juventud, pues es cierto que, siendo aún muy joven, ejerció el oficio eclesiástico de rector. Parecería que su familia se esforzó por dirigir sus pensamientos hacia la Iglesia, ya que cuando el joven eligió una carrera secular y comenzó el estudio de la retórica, Basilio trató de persuadirlo extensamente y con ahínco; y cuando hubo fracasado hizo un llamado a los amigos de Gregorio para que influyeran en él contra esa vocación secular objetable. Todo fue en vano y, además, parece que el joven se casó. Existe una carta dirigida a él por Gregorio Nacianceno dándole el pésame por la pérdida de una tal Teosebeia, quien debió haber sido su esposa, y con la que continuó viviendo, como con una hermana, incluso después de que llegó a ser obispo. Esto es también evidente por su tratado "De virginitate".
Algunos piensan que Gregorio pasó algún tiempo en retiro antes de su consagración como obispo, pero no tenemos prueba de ello. Sus cartas existentes no hacen mención de tal retiro del mundo; ni estamos mejor informados de las circunstancias de su elección a la sede de Nisa, una pequeña ciudad a orillas del Halys, a lo largo de la carretera entre Cesarea y Ancira. Según Gregorio Nacianceno fue Basilio quien realizó la consagración episcopal de su hermano, antes de él mismo haber tomado posesión de la sede de Sásima; lo que situaría el comienzo del episcopado de Gregorio de Nisa alrededor de 371. ¿Fue este cambio brusco en la carrera de Gregorio el resultado de una vocación repentina? San Basilio nos dice que fue necesario vencer la repugnancia de su hermano, antes que él aceptase el cargo de obispo. Pero esto no nos sirve como respuesta, ya que el cargo de obispo en esa época estaba plagado de muchos peligros. Además, en el siglo IV, e incluso después, no era raro expresar disgusto por el honor episcopal, y huir ante la perspectiva de la elección. Sin embargo, por lo general se descubría y se traía de vuelta a los fugitivos, y se realizaba la consagración cuando una muestra de resistencia había salvado la humildad del candidato. No sabemos si ese fue el caso de Gregorio, o si realmente sentía su propia incapacidad. En cualquier caso, San Basilio parece haber lamentado en ocasiones la compulsión hecha a su hermano, ahora distanciado de su influencia; en sus cartas se queja de la injerencia ingenua y torpe de Gregorio en sus (de Basilio) negocios. Para Basilio el sínodo convocado en 372 por Gregorio en Ancira parecía la ruina de su propio trabajo. En 375 Gregorio le parecía decididamente incapaz de gobernar una Iglesia. Al mismo tiempo, no tenía más que débiles elogios por el celo por las almas de Gregorio.
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