Su fundación, anterior a la toma de la ciudad, se debe a los Reyes Católicos. En seguida se desplazó desde Santa Fe a Granada, y fue en 1504 cuando se empezó a construir el conjunto actual. La obra se debe en su mayoría a Diego de Siloé, aunque participaron en su construcción otros arquitectos y artistas, como Jacobo Florentino, Juan de Aragón, Juan Bautista Vázquez el Mozo, Pedro de Orea y Pablo de Rojas, los tres últimos de la escuela granadina.
La iglesia, de planta de cruz latina, responde a los condicionantes de las iglesias de la orden jerónima, con coro elevado en los pies y altar tras una amplia escalinata. Es destacable el retablo manierista de la capilla mayor, que supone el punto de partida de la escultura andaluza con entidad propia, y en donde es capital la intervención del maestro Pablo de Rojas. La rica decoración renacentista que presenta, con casetones, veneras y grupos escultóricos, es un canto de cisne del humanismo en España. El programa iconográfico fue pensado con el fin de resaltar las grandezas militares y la heroicidad del Gran Capitán, que se halla enterrado en el crucero junto a su esposa, María de Manrique.
El monasterio cuenta con dos claustros ajardinados, siendo el primero de ellos el que concentra la más genuina decoración del Renacimiento. Siete arcosolios a modo de capillas, de trazas clásicas, decoradas con todo el repertorio formal de este estilo, configuran un espacio fúnebre para cuando los restos de don Gonzalo llegaron al monasterio. En el segundo claustro, hoy clausura de la comunidad de monjas jerónimas que lo habitan, residió la emperatriz Isabel de Portugal en su viaje de bodas, tras la celebración de su matrimonio con el emperador Carlos I.
En la iglesia se trabajaba ya en 1513 bajo las órdenes de Jacobo Florentino. Muerto éste, las siguió Diego de Siloé. Cuando en 1522 se acabó la capilla mayor fueron trasladados los cuerpos del Gran Capitán y su esposa desde la Casa Grande del Convento de San Francisco. Tras pasar por diversas vicisitudes adversas, como la invasión francesa y la exclaustración por expulsión de la Orden Jerónima, que casi llevaron a la ruina, el Estado decidió su restauración, que se llevó a cabo entre 1916 y 1920 por el arquitecto Fernando Wilhelmi. En los años anteriores a 1989 fue vuelta a erigir la esbelta torre de la iglesia tras haber sido derruida por los franceses durante la invasión napoleónica para construir con sus piedras el Puente Verde que une el Paseo de la Bomba con la Avenida de Cervantes, sobre el río Genil.
